眾所周知，在(zai)抗體和(he)蛋白質藥(yao)物的配(pei)方(fang)開發過程中，緩沖液可以幫助(zhu)實現遠離其等電點（pI）的pH值目標(biao)(通常低于(yu)pI). 緩(huan)沖(chong)液(ye)具有的強大(da)緩(huan)沖(chong)能(neng)力，可以(yi)在加工(gong)、儲存和(he)給藥過(guo)程中為(wei)抗(kang)體(ti)蛋白(bai)分子提供最佳(jia)的物理和(he)化學(xue)穩(wen)定性。由于(yu)大(da)多數(shu)傳(chuan)統的單克(ke)隆抗(kang)體(ti)的pI在5.9至9.0之(zhi)間(jian)，因(yin)此pH值(zhi)在(zai)4.5至6.5之間是單克隆抗體制(zhi)劑被高度期望的(de)范圍，以平衡物理和化學降(jiang)解風險。

此外，IgG4的pI通常在6至7.1之間(jian)，那么pH 5.0則是(shi)目標制(zhi)劑的理想pH值，因為它能夠通過(guo)靜電排斥和降低較高溫度下脫(tuo)酰胺的風險(xian)，以達到穩定分子的目的。

盡管在液體和凍干(gan)產品中(zhong)，組氨(an)酸在pH 5.5至6.5的范圍內都占據主導(dao)地(di)位，但如果(guo)目標pH值在4.5至5.5之(zhi)間，我們(men)(men)依(yi)然還有(you)另(ling)外三種緩(huan)沖液(ye)可選(xuan)，即醋酸(suan)鹽、檸(ning)檬酸(suan)鹽和(he)(he)琥珀(po)酸(suan)鹽。這些緩(huan)沖物質存在(zai)(zai)某些固有(you)的挑戰，阻礙了(le)它們(men)(men)在(zai)(zai)靜脈和(he)(he)皮下給藥以及液(ye)體和(he)(he)凍干劑(ji)型方(fang)面的廣泛使(shi)用。而組氨酸(suan)的pKa值為6，在pH<5.5時緩沖性較差(cha)，因(yin)此在4.5至(zhi)5.5的pH范(fan)圍(wei)內應(ying)用(yong)有限。雖然(ran)醋(cu)酸鹽在(zai)(zai)此(ci)范(fan)圍(wei)內具有良好的緩沖(chong)能(neng)力(li)，但其易揮發和冷凍(dong)干燥(zao)過(guo)程中(zhong)(zhong)溶劑(ji)的過(guo)度損失(shi)是(shi)其應(ying)用(yong)相關的潛(qian)在(zai)(zai)挑戰。檸檬酸鹽緩沖(chong)制劑(ji)在(zai)(zai)皮下應(ying)用(yong)中(zhong)(zhong)使用(yong)有限，原因(yin)是(shi)在(zai)(zai)皮下注射期間存在(zai)(zai)壞(huai)死的風(feng)險。琥珀酸鹽在(zai)(zai)pH4.5至(zhi)5.5之間提供了強大(da)的緩沖(chong)能(neng)力，但由于琥(hu)珀酸(suan)鹽結晶(jing)影(ying)響產品穩(wen)定性(xing)而導致pH值劇烈波動(dong)的風險(xian)，通常避免其用(yong)于冷(leng)凍或凍干的應用(yong)。以下表格(ge)總結了在(zai)注射制劑(ji)中(zhong)使用(yong)這四種緩沖液的局(ju)限性[1]。

在比較這些(xie)緩沖液系統時(shi)，琥珀酸鹽具有顯著的內在優勢。首先，其pKa值為4.2和5.6，琥珀酸鹽緩沖液在pH4.4和(he)5.8之間提供了優異的(de)緩(huan)沖能(neng)力。其次(ci)，它(ta)不像醋(cu)酸(suan)易(yi)揮(hui)發，因(yin)此能(neng)夠用于(yu)凍干產(chan)品。最后(hou)，琥珀酸(suan)鹽已被證(zheng)明具有體內給藥后(hou)可(ke)接(jie)受的(de)耐(nai)受性。然后(hou)這(zhe)些(xie)優點可(ke)能(neng)由于(yu)琥珀酸(suan)鹽在冷凍或冷凍干燥(zao)過程中易(yi)結晶，從而(er)導(dao)致pH值波(bo)動以及這些pH值波動(dong)影響產品穩定性(xing)的風險而忽(hu)視掉(diao)了。

Sundaramurthi et al. [2]在他們的工作中(zhong)強調了琥珀酸鹽(yan)由于凍干(gan)而引起其pH值變化的程度。在他們的研究中，將50至(zhi)200mM濃度的琥珀酸緩沖液(ye)從0°C冷卻至25°C，線性冷凍速率為0.5°C/min，使用低(di)溫pH電極(ji)表征冷凍對(dui)pH的影響。他們的研究表明，pH值波(bo)動的大小(xiao)和(he)方(fang)向(xiang)性(xing)取決(jue)于起始琥珀酸濃度，起始溶液pH值和(he)冷凍(dong)速率。并且這(zhe)種波動可以通過蛋白質和(he)糖等共溶(rong)質的(de)存在而被減(jian)弱。琥珀(po)酸鹽在冷凍(dong)過程中的(de)結(jie)晶被確定(ding)為其pH值變化的(de)根(gen)本原因。

Anvay Ukidve et al.[1] 在(zai)他們的工作中評(ping)估了(le)使用琥珀(po)酸作為用于pH 4.5至5.5之間的單克隆抗(kang)體(ti)制劑的緩沖(chong)液在冷凍(dong)、冷凍(dong)儲存和(he)凍(dong)干中(zhong)的應用。他(ta)們的研究(jiu)中(zhong)，發(fa)現25mM琥(hu)珀酸鹽可(ke)以作為(wei)達到pH5.0的傳統單(dan)克(ke)隆抗體制劑緩沖液；同時確定琥珀酸單(dan)鈉(na)的選擇性結晶為(wei)其(qi)pH值變化的根本原(yuan)因。此外(wai)，他們的工(gong)作證實通過(guo)加入2%w/v的(de)蔗糖(tang)可以減輕琥珀酸單鈉的(de)結晶(jing)，從而極(ji)大(da)緩(huan)解pH值(zhi)的波動，使其可以用于mAb藥物制劑，并在加速動力學穩定性測試(shi)中顯示出可(ke)接受的質量(liang)屬性。

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產品信息：

·產品名稱:Succinic Acid, High Purity, Low Endotoxin, Low Metals, NF, EP, BP, JPE, ChP (S-142)

·中文名(ming)稱(cheng)：琥珀(po)酸(suan)

·分子(zi)式：C4H6O4

·分子量：118.09 g / mol

·CAS號：110-15-6

·產品貨號：S-142

產品特點：

·高純度(du)，超(chao)低內毒(du)素，超(chao)低微生物含量(liang)，超(chao)低金屬雜質殘(can)留(liu)

·質(zhi)量指(zhi)標新增(zeng)DNA，RNA，DNA酶，RNA酶，脂(zhi)肪酶和亞硝酸鹽檢測

·符合多國藥(yao)典(dian)：NF, EP, BP, JPE, ChP

·符合ICH Q3D標準

·符合GMP標準

·美(mei)國DMF和中(zhong)國CDE藥用輔(fu)料登記(ji)工作(zuo)進行中(zhong)

產品應(ying)用：

·緩沖(chong)液

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[1]Anvay Ukidvea,1 , Kelvin B. Remberta,1,2 , Ragaleena Vanipentaa , Patrick Doriona,2 , Pierre Lafarguetteb , Timothy McCoya,2 , Atul Salujaa , Raj Suryanarayananc , Sanket Patkea, Succinate buffer in biologics Products；real world formulation considerations, processing risks and mitigation strategies. Pharmaceutics, Drug Delivery and Pharmaceutical Technology. 2022.

[2]Sundaramurthi P, Shalaev E, Suryanarayanan R. Calorimetric and diffractometric evidence for the sequential crystallization of buffer components and the consequential pH swing in frozen solutions. J Phys Chem B. 2010;114(14):4915–4923.

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